中法科學家聯手發現控制兇險型瘧疾的關鍵分子
全球瘧疾防治面臨的巨大危機有望得到破解：中法科學家近日聯手發現了控制兇險型瘧疾發生的關鍵調控因子和途徑，為新抗瘧藥物研制或降低瘧疾死亡率提供了一個重要治療靶點。
英國《自然》雜志6月29日刊文報道了的一項新發現，為兇險型瘧疾的防治提供了新的思路和治療靶點。該研究由同濟大學附屬東方醫院轉化醫學研究中心、同濟大學醫學院傳染病與疫苗研究所張青鋒博士與法國巴斯德研究所Artur Scherf教授等合作完成。張青鋒博士為第一作者和共同通訊作者。參與該項工作的其他單位包括中國科學院上海巴斯德研究所、江蘇省血吸蟲病寄生蟲病防治研究所、丹麥哥本哈根大學和德國伍茲堡大學。
瘧疾是最古老的傳染病之一，它與艾滋病和結核病一起被世界衛生組織列為當前全球三大公共衛生問題，每年發病人數高達3至5億。惡性瘧原蟲引起的兇險型瘧疾如腦型瘧疾等導致全球每年上百萬患者的死亡，幾乎每分鐘就有一名兒童死于兇險型瘧疾。主要治療藥物青蒿素被稱為“對付瘧疾的最后一道防線”，但近年來，青蒿素抗性蟲株不斷被發現，有預言說5至10年后現有抗瘧藥物將失效，全球瘧疾防治因此面臨巨大危機，科學家都在努力闡明兇險型瘧疾的發病機制，積極尋找新的抗瘧藥物。
大量研究證實：惡性瘧原蟲變異基因家族（var）是惡性瘧疾的關鍵致病基因，其中A亞類變異var基因（A-var）是導致兇險型瘧疾的“罪魁禍首”。在普通瘧疾患者中，這類基因多在“沉睡”，一旦被激活，則兇險型瘧疾的發生率顯著升高。2013年，丹麥科學家發現人類血管內皮細胞上的一種蛋白質是A-var基因的關鍵宿主受體；但是人們對于瘧原蟲自身調控A-var基因的活化因子和途徑仍一無所知，而這正是尋找兇險型瘧疾防治靶點的關鍵所在。
張青鋒等利用現代生物技術，從A-var基因轉錄后調控入手，深入研究其表達調控機制。在真核生物細胞中，外切體復合物（exosome）是細胞內各類RNA加工成熟、質量監控和降解代謝等過程的主要調控元件，其組成和結構高度保守。利用基因組生物信息學分析，他們在惡性瘧原蟲外切體復合物類似蛋白中發現了一個“多余”的成員——PfRNase II。通過轉基因和單鏈特異的RNA測序技術等研究發現，PfRNase II分子的調控對象正是A-var基因：PfRNase II對A-var基因轉錄產物的原位降解，導致其“沉睡”；當PfRNase II蛋白功能缺陷時，A-var基因即從“沉睡”中激活；PfRNase II水平下降，A-var水平上升，兇險型瘧疾的發生率也相應升高。充分的證據提示，PfRNase II有望成為防治兇險型瘧疾的新的重要靶分子。
據了解，由于防治力度加大，瘧疾在我國的發病率和死亡率呈快速下降，近幾年每年確認的瘧疾病例約在3000至5000例，集中在云南邊境地區，主要是因勞務輸出或旅游帶來的“輸入性瘧疾”增加較快，其中90%以上惡性瘧疾為輸入性，仍存在局部瘧疾爆發的隱患。
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